Mannlig infertilitet – Utredning og behandling

Antallet par som søker fertilitetsutredning øker over hele verden og utgjør omkring 10-15 % av alle par som prøver å bli gravide. Det er oftest kvinnen som begynner å søke etter profesjonell hjelp. Derfor er gynekologer vanligvis blant de første som møter par som sliter med infertilitet. Mannens behov for utredning må ikke neglisjeres. Nedsatt mannlig fruktbarhet er til stede hos minst 50 % av disse parene. Denne artikkelen skal gi en oversikt over de viktigste faktorene gynekologer bør fokusere på under utredning av mannen, samt aktuelle diagnostiske og terapeutiske tilnærminger.

Infertilitet eller barnløshet er et parproblem og må håndteres deretter. Infertilitet defineres som et års regelmessig samliv uten å oppnå graviditet. Den diagnostiske prosessen omkring utredningen av mannen innbefatter en grundig anamnese, fysisk undersøkelse og en sædanalyse. Ved behov kan utredningen suppleres med ultralyd­undersøkelse av testikler og prostata (TRUS, transrektal ultralyd), hormonutredning og om nødvendig genetisk utredning.

Årsaker til mannlig infertilitet 

Hos omtrent en tredjedel av mennene som utredes vil årsaken til deres reproduksjonsproblemer være «idiopatisk», altså at den eksakte årsaken er ukjent. Hos de resterende finnes en somatisk årsak. 

Underliggende helsetilstander og komorbiditet 

I noen tilfeller kan utredningen imidlertid avdekke underliggende helsetilstander som kan bidra til fertilitetsproblemer. Funn ved sædanalysen kan være nært knyttet til generell helsetilstand. Unormale funn i sædanalyse kan være indikatorer på økt risiko for hjerte- og karsykdommer, diabetes mellitus og visse kreftformer. Dermed kan utredningen bidra som et tidlig varslingssystem for slike mulige helseproblemer, noe som kan gi mulighet for tidlig intervensjon og behandling.

Søkelys på spesielle forhold i pasientens historie kan være en viktig del av evalueringen av deres fertilitetsstatus. Infeksjoner, som kusma, kan føre til en betydelig reduksjon i fruktbarheten. Omkring 20-30 % av menn som får kusma har orkitt 1-2 uker etter parotitt. Av disse kan 30-50 % deretter lide av atrofi av en eller begge ­testik­lene, noe som fører til redusert fertilitet og/eller hypogonad­isme. Dessuten kan infeksjoner med feber påvirke sædkvaliteten (nedgang i spermatogenese) som normaliseres når det er produsert en ny generasjon sædceller, etter ca. ≥3 måneder.

Andre tilstander kan også påvirke sædkvaliteten og fruktbarheten, inkludert diabetes, gastrointestinale sykdommer, kardiovaskulære sykdommer, lever- eller nyresvikt, tidligere kjemoterapi og til og med psoriasis. Nevrologisk komorbiditet kan påvirke spesielt ejakulasjon og erektil funksjon.

Pasienters anamnese bør også inkludere eventuelle tidligere graviditeter som de har bidratt til, ønsket eller uønsket. Syns- eller luktforstyrrelser, redusert libido, erektil dysfunksjon, depressivt ­humør, mangel på energi eller tap av muskelkraft bør også vurderes.

Sykehistorie fra barndommen er også viktig, for eksempel mangel­full nedsenkning av etestikler (kryptorkisme), som forekommer hos 1-3 % av guttebarn. Risikoen for azoospermi øker 25 ganger, selv om et kirurgisk inngrep (orkidopeksi) er utført i løpet av det første leveåret. Nedsatt funksjon av kontralateral testikkel kan sees hos opptil 70 % ved unilateral kryptorkisme. Testikkeltorsjon, som forekommer hos 1/4000 barn, må korrigeres innen seks timer for å unngå nedsatt fruktbarhet eller orkidektomi.

Kroppsvekt er en annen viktig faktor, ettersom både overvektige og undervektige menn kan oppleve fertilitetsproblemer. Operasjoner eller traumer i kjønnsorgan, bekken, lyske, retroperitonealt eller i kranieområdet kan også påvirke mannlig fertilitet.

Medikamenter

Effekten av medisiner er ofte undervurdert. F. eks. anabole steroider og medisiner som trisykliske antidepressiva, monoaminoksidasehemmere, haloperidol, lorazepam og spironolakton kan være av betydning for mannlig fertilitet.

Andre årsaker

Virkningen av bruk av mobiltelefoner er fortsatt uklar. Langvarig varmeeksponering er skadelig for sædkvaliteten, og dårlig ernæring kan også påvirke fruktbarheten. Et sunt kosthold som inkluderer omega-3-fettsyrer, antioksidanter (som vitamin E, vitamin C, betakaroten, selen, sink, kryptoksantin, leukopin), vitamin D og folsyre, samtidig som man unngår mettede fettsyrer, er gunstig for sædkvalitet. Derfor er dietter basert på fisk, sjømat, kylling, korn, grønnsaker og frukt fordelaktig sammenlignet med soya, poteter, ost, alkohol, helmelk, kaffe eller søtsaker.

Somatisk undersøkelse 

Å utføre en fysisk undersøkelse er avgjørende for å identifisere potensielle reproduktive helseproblemer. Unormal kropps­sammensetning og hårmønstre kan være symptomer på tilstander som hypogonadisme eller Klinefelters syndrom. Under en genital undersøkelse er det viktig å undersøke penis for tilstander som epispadier eller hypospadier og phimosis. 

Palpering av scrotum kan gi inntrykk av testikkelvolum, som typisk er rundt 15 ml, men kan være mindre ved hypogonadisme. Normalt er teksturen av testiklene fast og glatt. Harde eller ujevne masser kan indikere testikkeltumor. Tilstedeværelsen av vas ­deferens bør verifiseres ved palpasjon. Fravær kan indikere medfødt agenesi av vasa deferentia (CBAVD). Det er også viktig å screene for tilstedeværelsen av varicocele, som kan variere fra å være følbar under Valsalvas manøver (I°), via følbar uten Valsalvas manøver (II°) til synlig (III°).

Supplerende undersøkelser

Ultralyd 

Hvis noen anomalier har blitt identifisert ved fysisk undersøkelse eller anamnese, blir scrotal og/eller transrektal (dupleks) sonografi nødvendig. Hvis sædprøveresultatene er unormale, er det også nødvendig med en genital ultralyd for å utrede den underliggende årsaken ytterligere.

Spermanalyse – hva ser man etter?

Spermanalyse er et av de viktigste diagnostiske verktøyene i evalueringen av mannlig fertilitet. Men siden sædkvaliteten kan påvirkes av en rekke faktorer, kan det hende at en enkelt analyse ikke er tilstrekkelig for å fastslå fruktbarhetsstatus nøyaktig. Av den grunn bør en ny sædanalyse gjentas etter minst tre måneder dersom den første analysen avdekket unormale funn. Det er avgjørende at pasienter avstår fra utløsning i 3-5 dager før prøven leveres, som skal samles i en steril kopp.

Det anbefales at sædanalysen behandles i henhold til de nyeste WHO-retningslinjene (www.who.int/publications/i/item/9789240030787 ). Pasienter kan utføre prøvetakingen ved onani hjemme så lenge tiden mellom utløsning og sædanalysen ikke overstiger en time.

Imidlertid skiller sædanalyse ikke alltid nøyaktig mellom “fertil” og “infertil”. Unormale resultater indikerer snarere at testikkelfunksjonen kan være svekket. Derfor er det viktig at det gjennomføres ytterligere endokrine og fysiske undersøkelser.

Asthenozospermi, en tilstand der sædcellemotiliteten er redusert, kan være forårsaket av infeksjoner, varicocele, kronisk betennelse i bitestikkelen eller medisiner som sulfasalazin.

Teratooospermi er en tilstand der sædmorfologien er unormal. Graviditetsraten ved teratoospermi avhenger av alvorlighetsgraden. Hvis sædmorfo­logien kommer under 4 % kan graviditetsraten for IVF eller IUI reduseres, ettersom bare normalformede sædceller kan befrukte egget.

Azoospermi er en tilstand der det ikke er noen målbare sædceller i ejakulatet. Det er en utbredt tilstand som rammer 15 % av menn som utredes for infertilitet. Ulike årsaker kan føre til azoospermi, og det er viktig å skille mellom obstruktiv og ikke-obstruktiv azoospermi for effektiv behandling.

Obstruktiv azoospermi (OA) kan være forårsaket av tilstander som CBAVD (Congenital bilateral absence of the vas deferens), hvor det er stor sannsynlighet for å få hentet ut modne sædceller via TESE/MESA (testikkelspermekstraksjon/mikrokirurgisk epididymal spermaspirasjon, se nedenfor).

Hvis det foreligger azoospermi, bør det utføres testikkeultralyd for å vurdere voluminelle og patologiske mønstre og TRUS (transrektal ultralyd) for å vurdere cyster i prostata og utvidet ductus ejaculatorii.

Hvis testikkelvolum, FSH og serumtestosteronnivåer er normale, foreligger sannsynligvis obstruktiv azoospermi. Sædvolum og biokjemiske markører som pH, alfa-Glukosidase eller fruktose kan gi mer innsikt i hvilket “nivå” spermtransport kompromitteres ved. Årsaken til obstruksjonen kan være postinflammatorisk (selv en­sidig epididymitt forårsaker OA hos hver 10. pasient), iatrogen eller posttraumatisk. “Sentral” obstruksjon er til stede hos 5 % av pasient­ene med OA. 5 % av OA-pasientene har unilateral renal agenesis eller aplasi, som krever ultralydundersøkelse av retroperitoneum.

Ikke-obstruktiv azoospermi (NOA) kan på sin side ha genetiske årsaker som AZF-mikrodelesjon og Klinefelters syndrom, primær testikkel­vevskade (som ofte er assosiert med økte FSH-nivåer) og sentrale reguleringsproblemer (mest sannsynlig samtidig lavt FSH-nivå). FSH-nivåer korrelerer negativt med testikkelvolumina og positivt med svekkelse av spermatogenese. Inhibin B på den annen side korrelerer negativt med svekkelse av spermatogenese. Kombinasjonen av FSH og Inhibin alene forutsier imidlertid ikke sikkert hvilket resultat vi kan forvente oss ved TESE. På den annen side ser preoperative FSH-nivåer ut til å korrelere med graviditets- og levendefødselsraten etter TESE-ICSI. Testosteronnivået er redusert hos 30 % av NOA-pasientene. En annen grunn til NOA (som i stor grad er undervurdert) kan være eksogen testosteronbehandling.

Hvis sædcellekonsentrasjonen er mindre enn 5 millioner sædceller/ml, kreves genetisk utredning. Karyotyping er nødvendig for å ­screene for Klinefelters syndrom, mens screening for AZF-mikrodelesjon er nødvendig for Y-kromosomal mikrodelesjon i region Yq11. Mikrodelesjoner i regionene AZFa eller AZFb er ofte assosiert med en arrest i spermatogenese og Sertoli-only-­celle-syndrom. I slike tilfelle vil vi ikke finne modne sædceller som kan brukes til ICSI etter TESE. Mikrodelesjoner i AZFc (80 % av alle AZF-mikrodelesjon) har større sjanser for å oppnå positive TESE-­resultater. CFTR-mutasjon er også viktig i patogenesen av CBAVD (85 %) og kan ha betydelige implikasjoner for helsen til det ufødte barnet. En heterozygot CFTR-mutasjon fører ikke til nedsatt fertilitet, slik som homozygote eller sammensatte-heterozygote former. En annen mulig årsak til CBAVD har nylig blitt beskrevet med tap av funksjon-mutasjon i ADGRG2 (X-kromosomalt).

Behandlingsalternativer

Mannlig infertilitet behandles basert på den kliniske situasjonen. For å skille mellom de ulike behandlingsalternativene er det viktig å inkludere blant annet testosteron, fritt testosteron, FSH, LH, prolaktin, hCG, TSH, etc. i den diagnostiske utredningen.

OA eller NOA 

Hvis en mann tidligere har gjennomgått en vasektomi, men nå ønsker å bli far til et barn, er vasovasostomi et alternativ, med en suksessrate på opptil 90 %. Det er viktig å merke seg at det kan ta 6-9 måneder før sædparametere normaliseres etter prosedyren.

For menn som har OA eller visse former for NOA, er kirurgisk spermuthenting et alternativ. Mikrokirurgisk epididymal spermaspirasjon (MESA) er en slik teknikk, men den krever en presis indikasjon da den kan føre til en irreversibel obstruksjon av bitestikkelen. Det krever også høy kompetanse og kombineres ofte med testikkelspermekstraksjon (TESE).

TESE innebærer kirurgisk uthenting av små testikkelbiopsier og regnes som den moderne metoden. Under prosedyren bør multifokale biopsier utføres. Kliniske resultater er bedre enn “blind” perkutan nålespirasjon (TESA). I tilfeller av alvorlig skade i testikkelvevet er mikro-TESE et verdifullt alternativ, der tubuli med intakt spermatogenese kan identifiseres ved hjelp av mikroskopi siden de viser seg med større diameter sammenlignet med omkringliggende vev uten spermieproduksjon.

Hypogonadisme

Hormonbehandling er en vanlig behandlingstilnærming for mannlig hypogonadisme. En vanlig feil i denne terapien er imidlertid å legge til testosteron hvis paret ønsker å bli gravide. Testosteronbehandling har skadelige effekter på spermatogenesen. For diagnostikk bør testosteronnivået måles mellom kl. 07.00 og 11.00. Normalområdet for friske unge menn er 12-30 nmol/l. Hvis testosteronnivået er lavere eller marginalt innenfor normal­området, bør en ny blodprøve utføres. Tap av libido kan allerede sees hos menn med lave verdier innenfor normalområdet, mens erektil dysfunksjon vanligvis oppstår hvis serumtestosteron er <8nmol/l. Testosteron måles og vurderes sammen med SHBG og totalt testosteron. Fritt testosteron bør være > 250 pmol/l. Testosteronmangel kan føre til anemi, så Hb-verdier bør inkluderes i den individuelle utredningen.

For pasienter som lider av primær hypogonadisme (testikulær svikt), er ingen medisinsk intervensjon mulig. Testosterontilskudd kan være aktuelt for generelt bedret livskvalitet. For sekundær hypogonadisme (f.eks. hypotalamus eller hypofysær insuffisiens), kan hCG og/eller FSH, GnRH (pulsatil) brukes. Erektil dysfunksjon kan behandles med PDE-5-hemmere, Yohimbin, etc.

Akutt genital infeksjon

For pasienter med akutt genital infeksjon/epididymitt/epididy­moorkitt uten hypogonadisme bør antibiotikabehandling vurderes, og partnerbehandling kan være nødvendig. Hvis det foreligger problemer knyttet til en eldre infeksjon som har oppstått i pasientens historie, kan antiflogistisk behandling gis.

Inflammatorisk årsak

Hvis spermatogenesen er påvirket av en inflammatorisk årsak, kan antiflogistisk behandling, antioksidanter, mastcellehemmere, pentoksyfillin etc. brukes. Hvis en ikke-inflammatorisk årsak påvirker spermatogenesen, kan rFSH, anti-østrogenbehandling brukes, mens alfa-sympathomimetika, imipramin og lignende kan brukes ved transportdefekter (f.eks. ved retrograd ejakulasjon). 

Immunologisk infertilitet

For immunologisk infertilitet (autoantistoffer mot sædceller) kan glukokortikoider benyttes. 

Idiopatisk infertilitet

Idiopatisk infertilitet kan behandles med rFSH, antiøstrogen­behandling, etc., basert på pasientens kliniske tilstand. Imidlertid må slik behandling merkes som eksperimentell.

Konklusjon:

• Gynekologer har en svært viktig funksjon når det gjelder utredning av mannen og som henviser for pasienter hvor det under utredningen gjøres funn som krever ytterligere utredning, for eksempel hos urolog/androlog.
• Utredning av mannen bør skje parallelt med utredning av kvinnen, da ufrivillig barnløshet er et parproblem.
• Hvis det er gjort forklarende funn på mannlig eller kvinnelig side, kan rask henvisning til fertilitetsspesialist være nødvendig.
• Unngå testosteronbehandling hos menn dersom paret ønsker å oppnå graviditet.